Grundlagen für neue Antimalariamittel


Vitamin B6-Pathway im Parasiten

Plasmodien verfügen über Stoffwechselwege, die natürlicherweise im Menschen nicht vorkommen und daher als Ansatzpunkte für die Entwicklung neuer Antimalariamittel von Interesse sind. So ist der Parasit z. B. in der Lage, Vitamin B6 selbst zu synthetisieren. Vitamin B6 dient in seiner phosphorylierten Form PLP (Pyrdioxal 5-Phosphat) in zahlreichen enzymatischen Reaktionen als Cofaktor und ist damit essentiell für jede Zelle. Menschen und Tiere müssen Vitamin B6 durch die Nahrung aufnehmen und nutzen den sogenannten salvage pathway zur PLP-Herstellung. Plasmodien hingegen verfügen neben dem salvage pathway auch über einen PLP Synthasekomplex, bestehend aus 12 Molekülen Pdx1, die alternierend mit jeweils 12 Pdx2 Untereinheiten besetzt sind (Abb.xB). Dabei katalysiert die Pdx1 als Synthase aus je einem Molekül Ribose 5-Phosphat (R5P), Glycerinaldehyd 3-Phosphat und Ammoniak ein Molekül PLP, während Pdx2 als Glutaminase die NH3-Gruppe unter Hydrolyse von L-Glutamin zur Verfügung stellt. Ein spezifischer Inhibitor der Pdx1 konnte bisher noch nicht identifiziert werden.

Bisherige Arbeiten an prokaryotischen PLP-Synthasen haben gezeigt, dass sich der C-Terminus einer Pdx1-Untereinheit über ein benachbartes Pdx1-Molekül spannt und mit einem Bereich im C-Terminus der benachbarten Untereinheit interagiert. Diese Interaktion beeinflusst die Enzymaktivität der einzelnen Pdx1-Moleküle. Anhand von Deletionsmutanten, bei denen bis zu 30 Aminosäuren des C-Terminus entfernt wurden, konnte dabei die Funktion des C-Terminus charakterisiert werden (Abb. X). Dabei zeigte sich, dass mit zunehmender Deletion zunächst die PLP-Synthaseaktivität abnahm, dann die Bildungsrate des Intermediats (Einbau des NH3-Moleküls in das gebundene R5P) und schließlich auch die Bindung des R5Ps, des initialen Reaktionsschritt, nicht mehr erfolgte. Die kürzeste Variante, PfPdx1Δ270-301 war darüber hinaus auch nicht mehr in der Lage das Dodekamer auszubilden.

Literatur

  • Derrer B, Windeisen V, Guédez Rodríguez G, Seidler J, Gengenbacher M, Lehmann WD, Rippe K, Sinning I, Tews I, Kappes B (2010). Defining the structural requirements for ribose 5-phosphate-binding and intersubunit cross-talk of the malarial pyridoxal 5-phosphate synthase. FEBS Lett. 584(19): 4169-74. doi:10.1016/j.febslet.2010.09.013